促进胰岛素分泌的降糖药。包括磺酰脲类，格列奈类，以及GLP-1拟似药。
1、磺脲类药物
早在20世纪40年代，科学家在研究磺胺类抗菌药物时，发现磺酰脲化合物会使动物产生低血糖的反应，对糖尿病患者也有相同作用。后来发现这类化合物可与磺酰脲受体结合，刺激胰腺分泌胰岛素。随后合成了成千上万个磺酰脲类化合物，其中有十多个被开发成为口服降糖药。现在常根据药物开发的大致年代把该类药物分为三代。
20世纪50年代开发的第一代药物以甲苯磺丁脲、氯磺丙脲为代表，但它们与受体的亲和力小，服药剂量大，作用时间过长，与其他药物的相互作用较多，存在严重而持久的低血糖反应等。
第二代药物包括70年代上市的格列本脲、格列吡嗪、格列齐特等。与第一代相比，第二代药物对受体亲和力高，给药剂量小，药物相互作用较少；但也可引起体重增加，低血糖反应发生率仍然较高，尤其是格列本脲。
第三代药物格列美脲于年上市，它对受体的亲和力更高，作用更强，给药剂量更小。此外还具有改善胰岛素抵抗等作用。
磺酰脲类药物的降糖作用是通过与磺酰脲受体结合，刺激胰岛β细胞释放胰岛素，其作用依赖胰岛功能。如果患者的胰岛功能丧失，不能产生胰岛素，那么磺酰脲类及其他促胰岛素分泌的药物就无法发挥降糖作用。因此临床上促胰岛素分泌药主要用于还存在胰岛功能的2型糖尿病。
研究表明新一代的磺酰脲类还可增加靶细胞膜上胰岛素受体的数目和亲和力，提高靶细胞对胰岛素的敏感性，可能具有一定的改善胰岛素抵抗作用。
格列美脲等药物还具有抗血小板和抗血栓作用，可改善微循环，对防治糖尿病微血管并发症有一定的作用。
常用的磺酰脲类药物均为片剂，可分为普通片和缓释片。缓释片一天服用一次，可与早餐同服。普通片则根据不同药物的作用持续时间，选择在1到3餐前一次或分次服用。
格列本脲降糖作用强而持久，容易发生低血糖反应，不适合老年人、肝肾功能不全者使用。
格列吡嗪作用短而快，较不容易出现低血糖反应，但肝肾功能不全者也要慎用。
格列齐特作用缓和，半衰期较长，低血糖反应少而轻，适合老年人选用。
格列喹酮主要经胆道排泄，从粪便排出，作用温和，半衰期短，适合于老年人、伴有轻到中度肾功能不全、以及使用其他磺酰脲类反复低血糖的患者。
格列美脲作用强而持久，起效时间快，可促进胰岛素的第一和第二时相分泌，还具有除胰岛素分泌之外的胰外降糖机制。
低血糖反应是磺酰脲类药物最常见，也是最严重的不良反应，大多发生在药物剂量过大或血糖下降后未及时减量、服药后没有及时进食、联合应用降糖药、大量饮酒、年老体弱、以及肝肾功能不全者。防范和救治措施与胰岛素引起低血糖反应相同。需要注意，中长效的磺酰脲类药物如格列本脲，常会导致难以纠正的低血糖，且纠正后还会再次发生，因此监护时间应延长到72小时以上。
其他不良反应包括胃肠不适，皮肤过敏，嗜睡、眩晕、神经痛等。氯磺丙脲因容易发生*疸和肝损害、已被淘汰。还可引起白细胞和血小板减少及溶血性贫血，长期应用可能引起甲状腺功能减退。对动物有致畸作用，孕妇不推荐使用。
2、格列奈类药物
格列奈类药物的化学结构和磺酰脲类不同，但药理作用和作用机制相似，也是与磺酰脲受体结合，刺激胰岛素分泌。
这类药在药动学上很有特点，起效快，维持时间短，快进快出，可有效降低餐后血糖，而不容易发生低血糖反应，因而又被称为餐时血糖调节剂。
药物有瑞格列奈和那格列奈，于餐前服用。瑞格列奈主要经胆汁排泄，适合老年人和肾功能不良者选用。
3、GLP-1拟似药
GLP是胰高血糖素样肽的英文首字缩写，GLP-1是一种肠道激素，在食物刺激下从小肠分泌，然后进入胰腺刺激胰岛素分泌。它还可抑制胰岛内的升糖激素——胰高血糖素的分泌，减少肝糖输出，增加胰岛素敏感性，同时还有胰岛保护作用。它抑制食欲、减少胃排空的作用已经被利用开发成减肥药。此外它还有心脏保护和神经保护作用。因此，针对GLP-1的药物研发成为了热点。
由于天然GLP-1的半衰期非常短，两分钟就被体内一种叫做DPP4的代谢酶降解灭活了，因此它本身没有药用价值。后来人们从一种南美洲*蜥蜴的唾液中分离到一个肽类物质，可以和GLP-1的受体结合，促进胰岛素的分泌。但它却不被DPP4降解，半衰期比GLP-1长得多，这个肽的人工合成品就是艾塞那肽。
艾塞那肽，以及后来研发的同类药物利拉鲁肽等，被称为长效GLP-1受体激动剂。他们可以模拟GLP-1的作用，葡萄糖依赖性地刺激胰岛素分泌，不易引起低血糖和体重增加。利拉鲁肽还被美国FDA批准作为减肥药使用。这类药的一个缺点是口服无效，需要皮下注射给药。但最近研发的索马鲁肽可以口服，其注射剂的用法用量是每周注射1mg，如果改为口服，则每天服用40mg也能达到相同效果。不良反应主要有恶心呕吐。可能增加发生急性胰腺炎的风险，需引起警惕。
另一类GLP-1拟似药是DPP4抑制剂。DPP是二肽基肽酶的英文缩写，四型DPP可以使体内分泌的GLP-1快速降解。科学家针对这个原理，研发出了可以抑制DPP4活性的药物，有西格列汀、维格列汀、沙格列汀等等。DPP4抑制剂可以口服，主要不良反应为胃肠道反应，还可能引起严重关节痛，需引起警惕。